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【文獻解讀】血漿置換加雙重血漿分子吸附對自身免疫性肝炎合并肝衰竭的細胞因子的影響

時間 :  2022-12-20

自身免疫性的肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)是自身抗體檢測陽性、γ-球蛋白血症和(或)高免疫球蛋白G、肝髒組織學的界面性肝炎為特點的肝細胞的一種自身免疫反應炎症性疾病。如果治療耽誤會導緻肝硬化、肝功能的衰竭,若為急性發作,可緻急性肝功能衰竭,嚴重的導緻死亡。由于自身免疫性肝衰竭的發生率為2%~8%,出現肝衰竭的患者,臨床上更是少見,其影響因素在于免疫損傷,缺血缺氧性的損傷,内毒素血症,其關鍵因素是細胞因子的水平。針對自身免疫性肝炎合并肝衰竭最有效的治療為肝移植,但是肝源少、費用昂貴、高技術水平要求、術後的長期免疫抑制的治療,限制臨床的應用。

目前多種疾病合并肝衰竭的患者的首選非生物型人工肝技術及内科綜合治療為主,其中一種治療模式:血漿置換(plasma exchange,PE)聯合雙重血漿分子吸附( double plasma molecular absorbsystem,DPMAS)可以高效清除總膽紅素、内毒素、多種細胞因子、血氨等,減輕患者的炎症反應,補充凝血因子、白蛋白等生物活性因子,恢複肝功能,為肝細胞的再生創造時間,穩定機體内環境,改善患者的相關臨床症狀,提高肝衰竭患者的救治的成功率,改善患者的預後。本研究觀察應用血漿置換聯合雙重血漿分子吸附術治療自身免疫性肝衰竭患者的臨床價值。


01
資料與方法

病例資料

選取22例在昆明市第三人民醫院于2017年10月至2020年8月期間住院确診的自身免疫性肝炎合并肝衰竭患者作為研究對象。診斷标準及臨床分型:參照2015 年自身免疫性肝炎的診斷和治療共識及肝衰竭診治指南。

納入病例共22例,其中男1例,女 21例。年齡在46-75歲,平均(55.04±8.23)歲。平均的住院天數( 38.50±16.29)d。

人工肝的治療共58例次。治療次數及例數:3次6例,2次6例,1次7例,10次1例,4次1例,7次1例。平均治療次數為2-3 次,頻率在2-3次/周。

臨床分型:肝衰竭(慢性)5例;肝衰竭(急性)3例,肝衰竭慢加急性(亞急性) 14例;肝衰竭(亞急性) 0例;其中分期:前期12例,早期6例,中期3例,晚期1例。本研究通過昆明市第三人民醫院醫學倫理委員會審核批準。


❖耗材及藥品

耗材:膜型血漿分離(EC-4A20)、珠海健帆公司生産的膽紅素吸附器(BS330)及血液灌流器(HA330-Ⅱ)。

藥品:用于置換的20% 的人血白蛋白+複方氯化鈉及同種異體同型血漿,預沖用的肝素鈉,抗凝用的低分子肝素鈣、抗過敏的地塞米松及鹽酸異丙嗪,沖管用的葡萄糖及生理氯化鈉等。


❖治療方法

内科綜合治療:給予免疫抑制劑,保肝降酶的還原性谷胱甘肽及甘草酸制劑,促肝細胞生長因子,調節免疫藥物胸腺肽,糾正低蛋白血症,補充凝血因子,保持大便通暢,抗感染,補充能量及維生素,維持水電解質平衡,預防消化道出血及并發症等綜合内科治療。

人工肝治療方法:血漿置換(PE)聯合雙重血漿分子吸附( DPMAS)治療:治療前用肝素鈉充分預沖血路管及血漿分離器,穿刺深靜脈留置導管,術後連接可樂麗(日本)人工肝治療儀。根據患者凝血功能給予低分子肝素鈣抗凝,地塞米松預防過敏,置換液為同種異體血漿及白蛋白3000 mL,治療3-4 h;按照使用說明對健帆膽紅素吸附器(BS330)以及血液灌流器(HA330-Ⅱ)進行提前預沖,使其充分肝素化,待選擇性血漿置換術治療結束時後,依次串聯膽紅素吸附柱及血液灌流器,根據患者的凝血功能、血小闆,調整低分子肝素鈣的劑量,總的置換量在7 000-8 000 mL,總治療5-6 h。


❖觀察指标

觀察人工肝治療前及治療後細胞因子(IL-2、IL-4、IL-6、IL-10 、TNF-α),肝功能及凝血功能: 總膽紅素( TBIL)、門冬氨酸氨基轉移酶(AST)、丙氨酸氨基轉移酶(ALT)、白蛋白(ALB)、凝血酶原活動度(PTA),總膽汁酸(TBA),血氨,血常規(HGB、PLT)等。


❖臨床療效判定

顯效:病情好轉,各指标基本恢複正常;

有效:病情緩解,各指标明顯改善;

無效:病情未改善或者加重,各指标無改善。


02
結果

❖療效

治療後患者的皮膚及鞏膜黃染、皮膚瘙癢、納差、乏力、惡心、欲嘔吐、腹脹、小便黃等症狀有改善。其中,總有效率 = (顯效 + 有效)/總例數×100%。顯效 14 例,占63.64%,有效 4 例,占18.18%,無效 4 例,總有效率81.82%,無死亡病例。


❖治療前後細胞因子指标的比較

治療後患者的細胞因子IL-2、IL-6、TNF-a水平下降,差異有統計學意義(P < 0.05);患者的IL-4、IL-10 指标,差異無統計學意義(P > 0.05);(PE + DPMAS)治療後見自身免疫性肝炎合并肝衰竭患者的IL-2、IL-6、TNF-a 等細胞因子水平降低,見表1。


❖治療前後指标的比較

治療前後患者的肝功能、血氨、凝血功能、血常規、指标的比較治療前後觀察患者在TBIL、AST、ALT、ALB、血氨、凝血酶原活動度(PTA)、血紅蛋白(HGB)、血小闆(PLT)等以上指标的比較,差異有統計學意義(P < 0.05);前後對比總膽汁酸(TBA),差異無統計學意義(P > 0.05),見表2、表3。


03
讨論

自身免疫性肝炎(autoimmune hepatitis,AIH)在藥物治療的選擇上常選用免疫抑制劑,如果失治或者延誤可能進一步發展為肝衰竭。自身免疫性肝衰竭的發生率為2%~8%。肝衰竭是肝細胞變性壞死,肝髒的功能下降,其解毒的功能降低,緻使體内的内毒素産物産生,從而抑制了肝細胞的再生能力,并發症多,病死率高,是常見的危急重症。目前内科對症治療的基礎上聯合非生物性人工肝系統治療是多種疾病合并肝衰竭的首選治療,選擇性血漿置換術聯合雙重血漿分子吸附術(PE + DPMAS)為近年來新發展的組合治療模式之一。

血漿置換術(PE)是将患者全血中的血漿用模型血漿分離的方法丢棄,補充20% 的人血白蛋白和同種異體血漿進行等量置換,以降低血清膽紅素及轉氨酶水平,改善凝血功能,補充蛋白,血氨的清除水平有限;雙重血漿分子吸附(DPMAS)采用離子交換樹脂(BS330)和中性大孔吸附樹脂(HA330-Ⅱ)兩種吸附劑,能高效吸附總膽紅素的水平,清除膽汁酸、血氨、内毒素、炎症介質及多種細胞因子,缺點是不可以改善凝血功能,不能補充白蛋白等生物活性因子。選擇性血漿置換術聯合雙重血漿分子吸附( PE+DPMAS):高效的清除患者的總膽紅素、血氨及内毒素的水平,降低多種細胞因子,減輕炎性反應綜合征,穩定患者的内環境,補充患者的凝血因子和白蛋白,肝功能恢複,為肝細胞再生創造機會,改善皮膚虹膜黃染、小便黃的黃疸症狀,進一步提高肝衰竭患者救治的成功率。

關于發病機制,研究指出“内毒素-巨噬細胞-細胞因子風暴”是肝衰竭核心機制。肝衰竭時内毒素刺激機體,促使成纖維細胞、單核-巨噬性細胞及肝細胞合成大量的TNF-α,當疾病惡化時體内的TNF-α 水平升高,肝細胞發生凋亡、壞死,誘導IL-6、IL-2、IL-8 等多種細胞因子産生。IL-6 對機體有免疫調節、代謝的作用,由單核-巨噬細胞、淋巴細胞等産生,反映患者肝衰竭時病情進展的嚴重性、肝細胞的壞死程度。IL-10 在急慢性肝炎中,拮抗促炎症因子,有負向的免疫調節的作用,它與總膽紅素有着負相關性,IL-10 的升高對肝髒的損傷起着一定的保護作用。研究發現TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6 等與肝衰竭關系密切。

研究指出“内毒素-巨噬細胞-細胞因子風暴”是肝衰竭核心機制。肝衰竭時内毒素刺激機體,促使成纖維細胞、單核-巨噬性細胞及肝細胞合成大量的TNF-α,當疾病惡化時體内的TNF-α 水平升高,肝細胞發生凋亡、壞死,誘導IL-6、IL-2、IL-8 等多種細胞因子産生。IL-6 對機體有免疫調節、代謝的作用,由單核-巨噬細胞、淋巴細胞等産生,反映患者肝衰竭時病情進展的嚴重性、肝細胞的壞死程度。IL-10 在急慢性肝炎中,拮抗促炎症因子,有負向的免疫調節的作用,它與總膽紅素有着負相關性,IL-10 的升高對肝髒的損傷起着一定的保護作用。研究發現TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-6 等與肝衰竭關系密切。綜上所述,多種細胞因子是肝細胞變性壞死的關鍵性因素,肝髒細胞的再生創造能力在肝衰竭時可被産生的細胞因子所抑制,而研究也指出免疫性的、缺血缺氧性的損傷及内毒素血症等是肝衰竭的主要因素。肝髒細胞的壞死及凋亡時TNF-α 水平升高,此時IL-6、IL-2、IL-8 等多種細胞因子便産生,參與機體的免疫調節、炎症、代謝等作用。故在肝衰竭病變中TNF-α、IFN-γ、IL-1、IL-2、IL-6、IL-8 等細胞因子升高,反映了疾病的進展的嚴重程度,肝細胞壞死的程度,IL-10水平升高對肝損傷起保護作用。

本研究通過觀察22例采用非生物型人工肝結合内科綜合對症治療自身免疫性肝炎合并肝衰竭患者的臨床研究,觀察發現多數治療的次數在2-3 次,頻率在2-3 次/周,總有效率為81.82%,無效率18.18%,2 例肝移植,無死亡病例。觀察治療前後患者的細胞因子( TNF-a、IL-2、IL-4、IL-6、IL-10)、肝功能、凝血功能、血氨、血小闆、血紅蛋白等指标的變化。研究結果顯示:經治療後此類患者的細胞因子IL-2、IL-6、TNF-α等指标顯著下降,總膽紅素、轉氨酶及血氨水平下降,凝血功能改善,白蛋白升高,差異有統計學意義(P < 0.05)。患者血小闆與血紅蛋白治療後有所下降,考慮與治療過程中人工肝治療儀的機械損傷及吸附材料對血小闆的吸附等因素有關。IL-4、IL-10 前後,差異無統計學意義(P > 0.05),有待進一步收集樣本資料觀察研究。

綜上所述,應用選擇性血漿置換聯合雙重血漿分子吸附治療自身免疫性肝炎合并肝衰竭患者,能穩定内環境,為肝細胞的再生能力創造條件,恢複肝功能,改善黃疸等臨床症狀,提高患者的生存率,肝衰竭的救治成功率也得到了提高,值得推廣。本研究對細胞因子的觀察,對自身免疫性肝炎合并肝衰竭患者免疫的損傷、肝髒損傷的程度、疾病的預後判斷等有重要意義。

*圖源文獻,本文僅作學術交流使用

【文獻來源】

周玮莎, 張樂, 彭靜, 等. 血漿置換加雙重血漿分子吸附對自身免疫性 肝炎合并肝衰竭的細胞因子的影響[J]. Journal of Kunming Medical University/Kunming Yike Daxue Xuebao, 2021, 42(4).

END

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